Tratamiento de la depresión con pulsos transcraneales de baja potencia

Introducción:

La estimulacion magnetica transcraneal de tipo pulsada se ha utilizado en inmuerables condiciones para el tratamiento cerebral integral del paciente.

En la siguiente publicación se hace un análisis general de los reportes médicos publicados para la aplicación del tratamiento en pacientes con depresión. El objetivo es conocer los efectos reportados en cada estudio.

Analisis:

Se realizaron búsquedas en PubMed con el siguiente término de búsqueda como descripción de tPEMF: (“picotesla” O “nanotesla” O “micro tesla” O “milli tesla ”O“ campo magnético * ”O“ campo magnético pulsado ”O“ campo electromagnético pulsado ”O“ campo magnético de frecuencia extremadamente baja ”O “Campo electromagnético de frecuencia extremadamente baja” O “campo magnético pulsado campos “O” campos electromagnéticos pulsados “O” extremadamente baja frecuencia campos magnéticos ”O“ campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente baja ”). Combinamos el término con supuestos mecanismos de trabajo de tPEMF, que fueron formulados anteriormente (Kortekaas et al., 2013). Nos centramos específicamente en los efectos del tPEMF en los trastornos del estado de ánimo. Revisamos títulos y resúmenes que buscan posibles mecanismos de trabajo de tPEMF y lea los artículos por completo si lo considera elegible. También revisamos las referencias de estos artículos para encontrar literatura adicional.

3.1. Efectos electrofisiológicos

Los estudios de neuroimagen en el TDM han mostrado consistentemente una disminución en la actividad en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), un área involucrada en el funcionamiento ejecutivo (Drevets, 2001; Lepping et al., 2014; Pascual-Leone y col., 1996; Videbech, 2000). Estas observaciones están en línea con estudios de PET con [18F] -fluorodesoxiglucosa (FDG) que muestran metabolismo prefrontal de la glucosa en el TDM (Hosokawa et al., 2009; Videbech, 2000). Después del tratamiento con paroxetina ISRS, se observaron aumentos del metabolismo de la glucosa en áreas corticales del cerebro previamente implicadas en el TDM, incluidas partes del prefrontal, el parietal y la corteza cingulada anterior dorsal (Kennedy et al., 2001).

Es importante destacar que, tanto en estudios preclínicos como clínicos, la EMT repetitiva (rTMS) también parece capaz de aumentar el metabolismo de la glucosa en estos áreas. Por ejemplo, se observó una mayor absorción de FDG en ratas después de rTMS estimulación para 1 Hz y 50 Hz, en comparación con la estimulación simulada (Parthoens et al., 2014). También se observaron cambios en la captación de FDG en voluntarios sanos estimulados con rTMS activa o simulada (Cho et al., 2012; Kimbrell y col., 2002). Además, se ha demostrado que la rTMS dirigida a la DLPFC de  pacientes que padecen TDM aumenta la excitabilidad cortical y alivia los síntomas depresivos (Lepping et al., 2014; pascual-Leone et al., 1996).

La electrofisiología involucrada en el aumento de la excitabilidad cortical es relativamente bien entendido. Sin embargo, es importante hacer una distinción entre los efectos de la estimulación aguda y repetida. Claramente, la estimulación magnética transcraneal puede promover potenciales de acción en las neuronas, como atestiguado por la capacidad de TMS para inducir respuestas motoras (Barker et al., 1985; Pell y col., 2011; Siebner et al., 2009). Sin embargo, La estimulación a frecuencias más altas (N1 Hz) podría desencadenar más complejos mecanismos que conducen a un  aumento sostenido de la excitabilidad de la cortical área involucrada. Este proceso de adaptación probablemente implica cambios duraderos de actividad sináptica a través de mecanismos neurofisiológicos que recuerdan la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD)  (Pell et al., 2011). El tema de esta revisión es la estimulación de tPEMF, una variante de intensidad de campo electromagnético mucho menor de la rTMS. Estimulación cerebral con tPEMF es una técnica relativamente nueva y como consecuencia sólo limitada hay información disponible sobre su modo de acción. Sin embargo, dado el hecho de que tanto la rTMS como la tPEMF utilizan campos magnéticos fluctuantes para inducir pequeñas corrientes en el cerebro (ley de Faraday) y sus efectos sobre la acción los potenciales y la plasticidad sináptica podrían tener algún parecido. Todavía, en comparación con la rTMS, es probable que los efectos de tPEMF sean más sutiles lo que hace cuestionable si tPEMF realmente puede inducir potenciales de acción (Rahbek et al., 2005). Una explicación más probable sería que simplemente las barreras de energía se bajan en el campo electromagnético inferior fuerza de tPEMF facilitando así la generación de potenciales de acción.

Basado en datos de ratones (Prato et al., 2011) la profundidad de penetración en que esto ocurre se espera que esté a 2-3 cm de la bobina al tejido cerebral subyacente (Kortekaas et al., 2013), que es comparable con el profundidades de penetración informadas para TMS (Silva et al., 2008).
En particular, se ha informado que tPEMF influye en el metabolismo de la glucosa cerebral, lo que afecta la actividad cerebral local (Volkow et al., 2010). En este estudio, la estimulación del campo electromagnético se aplicó a través del Gradiente de EPI de un escáner de resonancia magnética a 15 controles sanos de una manera controlada simulada. El metabolismo de la glucosa se evaluó mediante una exploración por PET con FDG directamente después. Curiosamente, el metabolismo de la glucosa cerebral durante la El gradiente de EPI activo disminuyó en las cortezas occipital inferior, frontal inferior, parietal superior e insular posterior (Volkow et al., 2010).

3.2. Efectos sobre los estados oscilatorios.

Los estudios electroencefalográficos indican que la rTMS aplicada focalmente en pacientes deprimidos tiene efectos en el cerebro más allá de los estimulados área (Leuchter et al., 2013). Esto está de acuerdo con la creciente evidencia que una extensa red de regiones del cerebro se ve afectada en el TDM (Fingelkurts et al., 2006). Dados los claros cambios en la banda alfa del EEG conexiones entre áreas del cerebro, el TDM se considera cada vez más como un trastorno que afecta la conectividad entre regiones corticales (Fingelkurts et al. al., 2006; Leuchter et al., 2013).

Esta conectividad interrumpida se ha asociado con desincronización de la descarga neuronal (Anastassiou et al., 2011; Fingelkurts et al., 2006). Posiblemente, campos electromagnéticos débiles podría influir en la desorganización subyacente en los estados oscilatorios de neuronas. Esto está respaldado por estudios que muestran que la baja resistencia de los campos magnéticos pulsados ​​son capaces de afectar la actividad del EEG.
(Cook et al., 2005, 2009).

Por ejemplo, en un cruce aleatorio diseño controlado con 20 voluntarios sanos, estimulación tPEMF (b500 Hz; 0,2 mT; pulso CNP) dio como resultado una disminución de la actividad de la onda alfa en reposo sobre la región occipital y parietal durante exposición a campos, en comparación con la exposición simulada, cuando se expuso por primera vez a la estimulación activa (Cook et al., 2005). Este efecto no persistió durante el período posterior a la exposición (Cook et al., 2005). En otro estudio controlado, aleatorizado, cruzado, simple ciego, con 32 voluntarios, efectos similares de la exposición a campos magnéticos (b500 Hz; 0,2 monte; CNP-pulso) sobre la actividad alfa (Cook et al., 2009). Además, se ha informado que la estimulación de tPEMF en voluntarios sanos influye directamente en la conectividad funcional entre Broca y Áreas de Wernicke medidas con NIRS (espectroscopia de infrarrojo cercano) y EEG (Curcic-Blake, 2014). Se puede especular que el antidepresivo Los efectos de la estimulación tPEMF implican en parte una sincronización de cortical disparando en redes enteras de regiones cerebrales afectadas.

3.3. Efectos sobre el crecimiento neuronal

Los estudios de biomarcadores han demostrado que los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en sangre están disminuidos en pacientes deprimidos en comparación con los controles sanos (Brunoni et al., 2008; Molendijk et al., 2014; Player et al., 2013; Sen et al., 2008). El péptido BDNF es un factor de crecimiento implicado en la supervivencia y el crecimiento de neuronas. La disminución significativa de los niveles de BDNF en pacientes deprimidos es uno de los pilares bajo la hipótesis de neurogénesis / neuroplasticidad del TDM (Gould, 1999; Kempermann y Kronenberg, 2003; Molendijk y col., 2014; Sapolsky, 2004). Otro argumento a favor de la neurogénesis / neuroplasticidad La hipótesis es el aumento de los niveles de BDNF en sangre de pacientes con TDM después de un tratamiento con fármacos antidepresivos (Brunoni et al., 2008; Molendijk et al., 2014). Los cambios en los niveles de BDNF después del tratamiento con rTMS son menos pronunciados, ya que los niveles pueden aumentar (Dall’Agnol et al., 2014; Zhang et al., 2007), disminuir (Schaller et al., 2014), o no cambiar en absoluto (Lang et al., 2008). Una revisión sistemática y un metanálisis recientes no mostraron cambios en los niveles de BDNF después de la estimulación de rTMS (Brunoni et al., 2015).
El efecto de tPEMF sobre los niveles de BDNF en humanos aún no ha sido juzgado. Sin embargo, existe evidencia circunstancial de que PEMF influye en el crecimiento neuronal. Un estudio in vitro en una línea celular dopaminérgica MN9D murina mostró que las señales de PEMF (27,12 MHz; 5 uT; 13 V / m) aumento de la longitud de las neuritas y del cuerpo celular tamaño en tres días, a diferencia de un control y una condición nula (Lekhraj et al., 2014). Además, la expresión de ARNm de BDNF.

Se informó que aumentaba las neuronas del ganglio de la raíz dorsal de rata neonatal después de la exposición a PEMF (50 Hz; 1 mT) (Li et al., 2014). En consecuencia, tPEMF también podría influir en el crecimiento neuronal en los seres vivos. Claramente, los estudios en animales y pacientes están justificados para verificar y apoyar tal suposición.

3.4. Efectos inmunológicos

La hipótesis inmunitaria del TDM postula que los procesos inflamatorios están implicados en la aparición de la depresión (Maes, 1995). Se ha propuesto que las citocinas proinflamatorias como IL-1β y el TNF-α desencadena la hiperactividad del eje HPA (Leonard, 2001), lo que eventualmente conduce a una síntesis reducida de serotonina, así como a la formación de quinureninas e isoquinolinas neurotóxicas y también a una disminución de la neurogénesis. (Dantzer et al., 2008; Jentsch et al., 2015; Maes et al., 2011).

La hipótesis inmunitaria está respaldada por dos metaanálisis que muestran un resultado positivo asociación entre depresión y niveles elevados de marcadores proinflamatorios (Dowlati et al., 2010; Howren et al., 2009).  La desregulación en la depresión también está respaldada por un estudio de intervención con el fármaco proinflamatorio interferón-α (Friebe et al., 2010) y mediante varios ensayos clínicos aleatorizados con antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de citocinas (Kohler et al., 2014). Las citocinas son pequeñas proteínas de señalización que se pueden dividir en un grupo proinflamatorio (TH1) y antiinflamatorio (TH2 y TH3). Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias son de hecho un sello distintivo de una respuesta inflamatoria en la depresión (Anisman et al., 2002; Licinio y Wong, 1999; Miller et al., 2009), pero los resultados de antiinflamatorios
Las citocinas TH2 fueron mucho menos consistentes. Sin embargo, debido a que las citocinas influyen mutuamente en la liberación, el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias (TH1) y las citocinas antiinflamatorias (TH2 y TH3) podría ser particularmente importante (Kim et al., 2007; Sutcigil et al., 2007).

La estimulación PEMF podría tener efectos antiinflamatorios e influir en los niveles de citocinas (Pesce et al., 2013). La mayor parte de la evidencia viene de estudios en los campos de la ortopedia y cirugía general. Por ejemplo, un estudio reciente mostró una disminución significativa en cultivos de células similares a fibroblastos humanos de la producción de citocinas IL-1β y TNF-α en 14 y 21 días después de la estimulación PEMF los días 7, 8 y 9 (50 Hz; 2,25 mT) versus una condición de control (Gomez-Ochoa et al., 2011). Un estudio, dirigido a la progresión de la osteoartritis en un modelo de conejo, mostró un clara disminución de los niveles séricos de TNF-α después de 10 días de 30 minutos Estimulación PEMF (75 Hz), en comparación con un grupo de control (Guo et al., 2011). Evidencia adicional proviene de un estudio en ratas que muestra que la estimulación PEMF 1 h por día durante 9 días (7,5 Hz; 66 μT; 0,48 V / m) niveles reducidos de las citocinas IL-1β, IL-6 y TNF-α, medidos en estos 9 días (Chang et al., 2004).

En humanos, la estimulación PEMF disminuye específicamente los niveles de IL-1β (Rohde et al., 2010). Esto se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que aplica estimulación PEMF durante 20 min cada 4 h durante los primeros 3 días, luego una vez cada 8 h durante los siguientes 3 días, luego dos veces al día (27,12 MHz; 5 uT; 3,2 V / m) directamente después de la Cirugía de reducción. Seis horas después de la cirugía, la IL-1β en el exudado de la herida se comprobo un indice significativamente reducido en el grupo de tratamiento activo en comparación con el placebo. Esta diferencia se mantuvo hasta las 24 h del postoperatorio, después de lo cual no se hicieron más mediciones. No se encontró ningún efecto significativo sobre el TNFα (Rohde et al., 2010). Este efecto de la estimulación de PEMF sobre IL-1β es particularmente interesante en vista de un estudio de lesión en la cabeza en ratas que muestra disminuciones significativas de los niveles de IL-1β en el licor después del tratamiento con PEMF. (Rasouli et al., 2012). Las ratas resultaron heridas en dos condiciones diferentes.

Primero, se les dio una lesión en la cabeza y se expusieron al tratamiento PEMF en un régimen constante de 5 min de estimulación cada 20 min durante 6 h (27,12 MHz; 40 V / m). En segundo lugar, estuvieron expuestos a penetrar el cerebro y luego estimulado con PEMF. En un experimento de control, sin estimulación PEMF, ambas condiciones dieron lugar a un aumento de IL-1β niveles en licor seis horas después de la lesión. Sin embargo, hubo una disminución significativa de los niveles de IL-1β en el grupo estimulado con PEMF en comparación para controlar (Rasouli et al., 2012). El último estudio es importante porque indica que la estimulación de tPEMF puede alterar efectivamente los niveles de IL1β en el LCR, al menos en ratas y con alta frecuencia.

En resumen, existe evidencia de un proceso inflamatorio de bajo grado en la fisiopatología de la depresión. Este proceso podría ser importante tanto en la aparición de la depresión (Friebe et al., 2010) como en su tratamiento con fármacos antiinflamatorios adyuvantes (Kohler et al., 2014). La estimulación PEMF también podría apuntar a procesos inflamatorios como atestiguado por su capacidad para disminuir los niveles de citocinas in vitro y en vivo (Chang et al., 2004; Gomez-Ochoa et al., 2011; Guo et al., 2011; Rasouli et al., 2012). No hay datos bibliográficos disponibles sobre los efectos de la estimulación de tPEMF sobre citocinas en LCR y niveles séricos en humanos. Todavía La evidencia circunstancial recopilada hasta ahora sugiere que las propiedades antidepresivas de PEMF pueden atribuirse en parte a sus efectos sobre Procesos inflamatorios de bajo grado en la depresión, posiblemente a través del restablecimiento del equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.

3.5. Efectos cronobiológicos del tPEMF
Un reloj biológico bien organizado es esencial para el bienestar mental tanto en humanos como en animales (Barnard y Nolan, 2008; Bunney. El estado de ánimo puede variar particularmente con cambios y alteraciones del reloj biológico (Monteleone y Maj, 2008; Barnard y Nolan, 2008; Hasler, 2010; Boivin y col., 1997; McClung, 2007). Además, está claro que la restauración biológica tiene un efecto beneficioso sobre los síntomas depresivos. Por ejemplo,la eficacia de la fototerapia tanto para el trastorno afectivo estacional (TAE) y la depresión no estacional podría sugerir que la restauración circadiana ritmos es relevante para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo (Benedetti et al., 2007; Rosenthal y col., 1984; Terman, 2007).

Primero, existe evidencia circunstancial de que los campos electromagnéticos alternos débiles pueden acortar los ritmos circadianos en controles sanos (Wever, 1970, 1973). Esto se investigó en una serie de dos experimentos.
En el primer experimento, los ritmos circadianos de 82 sujetos humanos fueron estudiados en un búnker subterráneo, protegido de todas las influencias ambientales. La unidad de aislamiento contenía dos secciones separadas con uno protegido de campos electromagnéticos externos pero el otro no. Eso demostró que el blindaje contra campos electromagnéticos externos alargaba significativamente los períodos circadianos (Wever, 1970, 1973). En un segundo experimento, se generaron campos electromagnéticos débiles alternos (10 Hz) solo en la sección blindada. Esta intervención acortó significativamente los períodos circadianos con 1,3 h (Wever, 1970, 1973).
En segundo lugar, existe evidencia de que la proteína del reloj biológico el criptocromo es sensible a campos magnéticos débiles. La proteina criptocromo inhibe el ciclo de retroalimentación transcripcional-traduccional que controla los ritmos circadianos (Reppert y Weaver, 2001, 2002) y es, por tanto, un regulador molecular intrínseco del reloj biológico (Chaves et al., 2011; Emery et al., 1998; Griffin et al., 1999; Thresher et al., 1998; van der Horst y col., 1999; Vitaterna et al., 1999). Las proteínas de criptocromo son sensibles a los campos magnéticos débiles por su capacidad para formar pares de radicales a partir de moléculas con un solo electrón desapareado (Maeda et al., 2012; Solov’yov et al., 2012). Esto fue demostrado por
medir la cantidad de radicales producidos en la proteína criptocromo muestras de la planta Arabidopsis thaliana cuando se exponen a pulsaciones campos magnéticos (no estáticos; 29 mT). También se demostró que El criptocromo responde a campos magnéticos de intensidad terrestre de aproximadamente 50 μT a temperaturas fisiológicas (Maeda et al., 2012).
Además, se ha demostrado que los campos magnéticos débiles pueden alterar los ritmos circadianos en las moscas de la fruta Drosophila (Yoshii et al., 2009). En este experimento, los períodos libres de actividad locomotora fueron registrados antes y durante la exposición a campos magnéticos estáticos de diferentes intensidades de campo. Los cambios de período en la actividad locomotora parecían depender significativamente de la fuerza del campo magnético (principalmente 0,3 mT) y también parecía ser dependiente del criptocromo (Yoshii et al., 2009). En los humanos, la sensibilidad a los campos magnéticos débiles.

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